Após ter derrotado Lord Henry Blackwood, Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) é confrontado com um novo desafio que envolve o maléfico Professor Moriarty (Jared Harris), um homem dotado de um intelecto soberbo que pretende dominar o mundo. Watson (Jude Law) vai assistir Sherlock Holmes neste seu novo desafio mas também vai tentar salvar a sua relação com Mary Morstan (Kelly Reilly).